Năm 1995, Gunn đóng vai Sammy Capulet trong bộ phim hạng B Tromeo and Juliet. Đến năm 2000, ông đóng vai diễn khách mời cho nhận vật Mick trong phim truyền hình Gilmore Girls, một người lắp cáp DSL. Gunn được gọi trở lại đóng tiếp một vai diễn nữa trong phần 1 của bộ phim này, lần này ông vào vai Kirk Gleason, một trong những cư dân kỳ dị nhất tại thị trấn Stars Hollow. Kể từ năm 2002 cho đến phần cuối cùng của show truyền hình này vào năm 2007, Gunn đã trở thành một nhân vật quen thuộc của chương trình. Ông cũng đóng góp vào vai diễn Rooster xuất hiện thường xuyên trong phim truyền hình October Road. 

Mặc dù được biết đến nhiều nhất thông qua phim truyền hình Gilmore Girls, Sean Gunn cũng xuất hiện trong nhiều vai diễn khác mới của các show truyền hình khác, bao gồm Angel; 3rd Rock from the Sun; Yes, Dear; True Jackson, VP; Andy Richter Controls the Universe và Bunheads. Gunn cũng tham gia đóng quảng cáo trong vai một đặc vụ của Hãng dịch vụ thông tin tin nhắn KGB.com. Đối với các phim điện ảnh, Gunn cũng diễn khá nhiều vai, đáng chú ý nhất là "người ngoài hành tinh mồ côi/Doug" trong phim The Specials, đây cũng là một bộ phim mà ông góp mặt trong vai trò đồng sản xuất. [cần dẫn nguồn]

Đến năm 2003, Gunn xuất hiện trong phim ngắn The Man Who Invented the Moon, được đạo diễn bởi người bạn học cũ cũng như là đồng nghiệp trong phim Gilmore Girls, John Cabrera. Gunn và Cabrera đã từng là những người đồng nghiệp rất thân thiết hồi còn ở Chicago vào giữa những năm 90.[cần dẫn nguồn]

Cùng với 2 anh trai James và Brian, ông cũng tham gia sản xuất và diễn xuất trong chương trình phim kiêu dâm PG Porn. Ông cũng vào vai một người đàn ông bảo dưỡng máy tính trong show truyền hình True Jackson VP của Nickelodeon. Gunn còn tham gia vào chuỗi chương trình quảng cáo trên truyền hình của Knowledge Generation Bureau. Ông xuất hiện trong bộ phim Super vào năm 2010, được lên kịch bản và đạo diễn bởi người anh trai James.

Sean cũng từng lồng tiếng cho nhân vật Swan trong video game Lollipop Chainsaw của Warner Brothers, cũng được lên kịch bản bởi người anh trai James.[cần dẫn nguồn]

Gunn có một vai trong tập phim "Makeover" của Glee với nhân vật  Phineas Hayes.

Vào năm 2014, ông được phân vai thực hiện các phân cảnh hành động cho nhân vật Rocket[12] và vào vai Kraglin, người đội phó trong nhóm của Yondu Udonta trong Guardians of the Galaxy.

Năm 2014, ông vào vai nhân vật phụ trong tập phim "The Corpse at the Convention" của phim Bones, được sản xuất bởi Fox. Đến năm 2017, ông tiếp tục vào vai Kraglin trong Guardians of the Galaxy Vol. 2, lần này được góp mặt nhiều hơn, và một lần nữa vẫn thực hiện các pha hành động cho nhân vật Rocket.[13]

Gunn và người bạn Nick Holmes đã cùng góp mặt trong các phim Gilmore Girls, Super, PG Porn và Guardians of the Galaxy. Ông còn là người chụp tấm ảnh chân dung cho Holmes.[14]